Morte Celular Programada

Morte Celular Programada Apoptose e Autofagia

A morte celular ocorre após uma lesão celular irreversível, que pode ter diferentes causas, e é importante no estudo do câncer, doenças auto-imunes e neurodegeneração. O processo é caracterizado basicamente pela perda da integridade da membrana plasmática da célula e consequente fragmentação do núcleo celular.

A MORTE CELULAR E CLASSIFICAÇÃO

A célula é uma estrutura envolvida por membranas e formada por estruturas menores, chamadas organelas, que exercem diferentes funções dentro do organismo. Tais estruturas são alvo de diversos patógenos, como os microorganismos, doenças genéticas, tóxicas e metabólicas, além de agentes ambientais. númeras podem ser as causas que levam a uma lesão das células, como os traumas e ação de vírus e toxinas, distúrbios nutricionais, lesões na membrana das células, alterações no sistema imune e hipóxia. Para manter a homeostase, as células dispõem de mecanismos de defesa, e quando tais mecanismos são insuficientes, ocorre lesão celular. As lesões podem ser reversíveis ou irreversíveis, sendo que nem toda lesão tem como consequência a morte da célula.

A morte celular ocorre quando o processo de lesão celular é considerado irreversível. A membrana plasmática da célula perde a integridade e ocorre a fragmentação do núcleo celular.

A morte celular programada é então o mecanismo de eliminação de células através de um programa intracelular em respostas a condições internas ou externas da célula, sendo a apoptose e a autofagia os principais meios pelo qual esse processo ocorre.

APOPTOSE EXTRÍNSECA E APOPTOSE INTRÍNSECA

A apoptose é o termo utilizado para indicar a morte celular que é induzida por sinais de estresse provenientes do meio extracelular, os quais são propagados por receptores transmembrana específicos, denominados receptores de morte. Existem duas vias principais: a via intrínseca e a via extrínseca, que vão convergir para o mesmo local, na chamada via de execução. A diferença é a forma de ativação do processo.

APOPTOSE VIA INTRÍNSECA

Em condições normais, as proteínas da família Bcl-2 encontram-se em um estado de equilíbrio, com a presença de proteínas pró - apoptóticas e proteínas anti - apoptóticas. Em certas situações, como nos exemplos acima, em relação à lesão celular, pode haver um desequilíbrio dessas proteínas, tendendo ao aumento da proteínas pró - apoptóticas. Essas proteínas pró - apoptóticas da família Bcl-2, fazem com que o citocromo C (presente na membrana interna da mitocôndria) seja liberado dessa membrana.

O citocromo C ativa e une-se ao Apaf-1 (Fator ativador de protease apoptótica), e esse complexo Citocromo C + Apaf-1 ligam-se ao CARD (Domínio de Recrutamento de Caspases), e esses 3 formam o apoptossomo. O apoptossomo, então, ativa as caspases iniciadoras ou ativadoras de morte celular, sendo que, dessas caspases, a principal é a caspase 9. Mas existem outras caspases iniciadoras, como a 1, 2, 4, 5, 8, 9, 10, 12 e 14. Inicia-se assim a cascata da apoptose.

As caspases iniciadoras ativam as caspases executoras, 3, 6 e 7. As caspases executoras ativam a endonuclease, que é uma enzima que promove a fragmentação do DNA. Promovem também a degradação do citoesqueleto celular.

Com isso, o material dessa célula está sendo degradado, e ela começa a formar bolhas citoplasmáticas, que são possíveis de observar em microscopia óptica e, principalmente, em microscopia eletrônica. Após as bolhas formam se os corpos apoptóticos, compostos por fragmentos nucleares e celulares.

Os fagócitos, principalmente macrófagos, fagocitam esses corpos apoptóticos, e assim se encerra o processo. Ou seja, essa célula se preparou para a morte, e morreu de forma que não afeta os tecidos próximos.

APOPTOSE VIA EXTRÍNSECA

Na via extrínseca, ou via receptor de morte, o estímulo parte de receptores de morte como o Fas (onde o FasL - Fas ligante, se liga como o nome diz), e também o receptor TNFR-1 (receptor no qual o TNF-alfa se liga e ativa a via extrínseca da apoptose), ou ainda pela atuação de moléculas citotóxicas, as perforinas e granzimas.

Como o nome sugere, via extrínseca, a ativação se dá por indução externa, onde uma célula atua induzindo a morte de outra célula.

Após esse estágio inicial de indução do processo por um receptor de superfície, ocorre ativação das caspases iniciadoras, sendo a mais importante na via extrínseca a caspase 8. A caspase 8 (caspase iniciadora), por sua vez, ativa as caspases executoras (3, 6 e 7), que ativam as endonucleases, que fragmentarão o DNA.

A célula forma as bolhas citoplasmáticas, que serão liberadas como corpos apoptóticos e que, posteriormente, serão fagocitados. Ou seja, vemos que o processo ocorre da mesma forma que fora visto na via intrínseca.

MORTE CELULAR AUTOFÁGICA (AUTOFAGIA)

A autofagia é um processo celular no qual o material citoplasmático, incluindo as organelas, é degradado. Durante a autofagia, os constituintes do citoplasma são sequestrados dentro de vesículas de dupla membrana, chamados de autofagossomos, e são levados aos lisossomos para que sejam degradados e reciclados. A autofagia ocorre quando as células são expostas ao estresse, que pode ocorrer por hipóxia, radiação, ação de produtos químicos ou privação nutricional. Muitos agentes utilizados no tratamento do câncer, tais como o trióxido de arsênico, tamoxifeno e rapamicina, são indutores de autofagia. 

A ativação desse mecanismo de morte celular depende de fatores referentes à célula e a duração dos sinais de estresse. A autofagia produz uma forma de morte celular chamada de morte celular autofágica, ou morte celular programada tipo II.

REFERÊNCIA:

- Anita Marzzoco: Bioquímica Básica 4°edição;